Doug (Jack Black) und Griff (Paul Rudd) sind seit ihrer Kindheit beste Freunde und träumen schon immer davon, ihren absoluten Lieblingsfilm neu zu drehen: den "Klassiker" Anaconda.

11. Jahrhundert - der Medicus Rob Cole strandet mit seinen Weggefährten nach seiner Flucht aus Isfahan in seiner alten Heimat London, um dort das Licht seines medizinischen Wissens zu verbreiten.